Projeto
de pesquisa para elaboração do Trabalho de Metodologia Científica
– Apresentado ao curso de Farmácia – Área de Ciências da
Saúde, do Centro Universitário Franciscano.
1 INTRODUÇÃO
A
descoberta da insulina foi o grande marco da história do diabetes
mellitus e a grande conquista de seu tratamento. A primeira insulina
disponibilizada foi a regular. Na sequência, Hagedorn acrescentou a
protamina á insulina, criando, assim, a insulina NPH. Na década de
1950 foi sintetizada uma insulina desprovida de protamina, denominada
insulina lenta. Com o advento da biologia molecular, sintetizou-se,
via DNA recombinante, a insulina humana sintética. Mais
recentemente, foram disponibilizados vários tipos de análogos de
insulina que permitiram o melhor controle metabólico dos pacientes.
O tratamento do diabetes mellitus tipo 1, além do processo
educacional, incluindo a prática regular de atividades físicas e
orientações dietéticas, resume-se na substituição plena de
insulina de longa e curta durações de ação, de maneira
individualizada, de acordo com a experiência do médico-assistente.
No diabetes mellitus tipo 1, a preferência é pelas insulinas de
menor variabilidade, por meio de esquema basal/bólus ou pelas bombas
de infusão contínua de insulina subcutânea com o objetivo de
mimetizar a liberação fisiológica de insulinas pelas
células-PIRES,
2008; CHACRA, 2008).
A insulina
foi descoberta na década de 1920 e desde então vem sendo aprimorada
com o passar dos tempos, no começo ela era regular, com apenas um
pico de ação e duração de poucas horas, atualmente têm-se uma
gama muito grande de insulinas com ação de até 36 hrs, e sem picos
de ação, com duração constante.
A insulina
pode ser administrada por seringa, caneta ou bomba, de acordo com
preferência pessoal de cada paciente, e em várias partes do corpo,
sempre aplicando com muita higiene e sabendo a dose certa a ser
aplicada.
Em 2000,
foi aprovada a comercialização da insulina glargina, para pacientes
com diabetes mellitus tipo 1 e 2, desde então esta se tornou a
insulina mais comercializada, e respectivamente mais usada pelos
pacientes diabéticos em geral.
Estão em
desenvolvimento estudos sobre a insulina inalável, que se bem
desenvolvida será uma das maiores evoluções da área endócrina,
sendo que o paciente não utilizará mais seringas para o uso da tal,
por enquanto são estudos, mas em breve isso vai se tornar realidade,
mesmo que a insulina desenvolvida seja de ação regular.
REVISÃO
BIBLIOGRÁFICA
Em 1921, Banting e
Charles Best, no laboratório do fisiologista JJR MacLeod, durante
estudos em cães tentando demonstrar que a secreção exócrina
pancreática poderia destruir o composto químico sintetizado pelas
ilhotas de Langerhans, descobriram e isolaram a insulina. A
descoberta da insulina foi o grande marco da história do diabetes
mellitus e a grande conquista para o tratamento e a sobrevida dos
pacientes. Em 11 de janeiro de 1922, clínicos de Toronto General
Hospital prescreveram de modo injetável 15 ml de extrato pancreático
a um paciente com diabetes, Leonard Thompson de 14 anos de idade em
estado clínico crítico. Houve poucos efeitos sobre a glicosúria e
a citonúria e o pior, evoluiu com formação de abascesso estéril
no local da aplicação. Diante desse fato, o bioquímico JB Collip,
purificou este extrato pancreático e em seguida foi novamente
aplicado ao mesmo paciente, desta vez com resposta imediata e eficaz
da glicosúria e da cetonúria. Com estes achados, pela primeira vez
na história ficou demonstrado, de maneira inequívoca, a relação
da secreção interna pancreática e o diabetes mellitus. Em razão
destas conquistas terapêuticas, em 1923, Banting e Macleod receberam
do Nobel Commitee of the Caroline Institute, o prêmio Nobel de
Medicina e Fisiologia ( SKYLER, 1981; BLISs, 1993; KING, 2003).
Em 1926,
John Jacob Abel, do Johns Hpkins Hospital (Baltimore) cristalizou a
insulina, que finalmente foi reconhecida como hormônio protéico. As
primeiras preparações de insulinas foram extraídas de animais. Em
virtude de formulações de ações rápidas houve na época muitas
queixas de pacientes e familiares por causa da necessidade de uso de
múltiplas injeções diárias. A partir daí, desencadeou-se a
preocupação e o interesse por parte das indústrias farmacêuticas
em prolongar o tempo de ação das insulinas (MURNAGHAN, 1967)
Entre 1930
e 1940, Hagedorn na Dinamarca acrescentou à insulina uma proteína
básica denominada protamina, desenvolvendo, assim, a insulina NPH.
Simultaneamente, Scott e Fisher em Toronto, com a adição de de
zinco á molécula de insulina, sintetizaram a Protamine-Zinc Insulin
(PZI). No início da década de 1950, na Dinamarca foi lançada a
insulina lenta, desprovida de protamina. Nos 20 anos seguintes, as
insulinas PZI, NPH e lenta supriram o mercado mundial para o
tratamento do diabetes mellitus. Contudo, na prática clínica,
diferentes complicações do uso destas insulinas foram observadas,
entre elas, quadros alérgicos, lipodistrofias nos locais das
aplicações e, a mais importante, resistência imunológica á
insulina. Em 1973, visto como grande evolução tecnológica da época
foi desenvolvida e lançada no mercado uma nova preparação de
insulina porcina livre de peptídeos imunogênicos, denominada
insulina monocomponente (SONKSEN, 1977).
Com o
advento da biologia molocular, via DNA recombinante, iniciou-se a era
das insulinas biossintéticas humanas, utilizadas por muitos
pacientes até os dias atuais. Por meio de injeções subcutâneas em
comparação com a insulina animal, a insulina sintética apresenta
farmacodinâmica e farmacocinética diferentes. A insulina humana
tende a ser de absorção mais rápida e de período de ação mais
curto, mas com picos de ações que ocorrem de maneira totalmente
imprevisíveis. É importante citar que na prática diária, estas
diferenças não são tão significativas quando a insulina humana é
usada com estratégias terapêuticas adequadas (ALBERTI,
2001).
No final
da década de 1990, a indústria farmacêutica Eli Lilly Company
sintetizou a insulina de ação ultra-rápida denominada lispro, que
quimicamente se fundamentou na inversão de posições dos
aminoácidos prolina (B28) e lisina (B29) na cadeia B da insulina
humana, tornando-a similar à estrutura química do Insulin-Like
Growth Factor
1 (IFG-1). A importância desta inversão é que pôde acelerar a
absorção por causa de formação de hexâmeros que se dissociam
rapidamente. Em seguida, foi introduzida no mercado a insulina
asparte que quimicamente se diferencia da insulina humana pela
substituição do aminoácido prolina na posição B28 da cadeia B da
insulina pelo ácido aspártico. Estes análogos de ação
ultra-rápida apresentam perfis similares, tanto da farmacocinética
como da farmacodinâmica. Na época do lançamento, estes análogos
trouxeram grandes expectativas para os diabetologistas e clínicos
pelo potencial redutor de riscos de episódios de hipoglicemias,
principalmente os eventos noturnos. Comparando com estas formulações
ultra-rápidas, a insulina regular, pelo fato de conter zinco em sua
formulação, precipita facilmente no subcutâneo em hexâmeros de
dissociação mais lenta proporcionando, assim, absorção mais
tardia do que as insulinas lispro e asparte (HIRSCH, 2005; WAGSTAFF,
2004)
Em 2000,
outro análogo de insulina, desta vez de ação prolongada,
denominado de glargina, foi aprovado pela Food and Drugs
Administration (FDA) e European Medicines Evaluation Agency (EMEA)
para o uso em pacientes com diabetes tipos 1 e 2. A estrutura química
da glargina difere da insulina humana em três posições de
aminoácidos. Na cadeia A21, a asparagina é substituída pela
glicina para aumentar a estabilidade da molécula e duas moléculas
de argininas são acrescentadas na posição B31 e B32. Estas
alterações mudam o ponto isoelétrico da insulina, elevando o seu
pH para o mais próximo possível do neutro. Apesar disso, o pH
levemente ácido promove no tecido subcutâneo a formação de
micropreciptados, lentificando, assim, sua absorção para a
circulação sanguínea. Além disso, para otimizar a estabilização
da molécula são adicionadas pequenas quantidades de zinco que
contribuem ainda mais para a lentificação de sua absorção pelos
capilares sanguíneos. Em vários ensaios clínicos envolvendo
pacientes com diabetes tipos 1 ou 2, comparando a glargina com
insulina NPH, a glargina demonstrou início de ação mais lento, com
efeito mais prlolongado, estável e picos pouco proninciados ( BOLLI
e OWENS, 2000; HEINEMAN et al., 2000).
Recentemente,
mais um análogo de insulina de ação prolongada, denominado detemir
foi aprovado pelas agências regulatórias, FDA e EMEA. A insulina
detemir é um composto solúvel em pH neutro e basicamente foi
desenvolvida com o objetivo de obter valores glicêmicos mais
estáveis e previsíveis. Foi sintetizada a partir da acilação do
ácido mirístico na posição B29 da insulina humana, onde está
posicionada a lisina, e também a remoção do aminoácido treonina
da posição B30. O ácido mirístico é um ácido graxo de 14
carbonos com a função de se ligar à albumina de modo reversível,
tanto no interstício como no plasma. Portanto, este processo de
‘’liga e desliga’’ da albumina proporcionada à insulina
detemir uma ação previsível e prolongada ( PAVLIC-RENAR, PRASEK,
2003; HOME et al., 2004).
Aprovada
em 2006 pela FDA e em seguida disponibilizada ao mercado, a insulina
humana inalável de ação rápida é indicada para o uso
pré-prandial em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou 2. Do
ponto de vista farmocológico, tem pico de ação similar a dos
análogos de efeito rápido e duração de atividade hipoglicemiante
comparável á da insulina humana regular em uso subcutâneo ( GUNTUR
e DHAND, 2007; PHAM et al., 2008).
Em
resumo, nestes últimos 88 anos desde a descoberta da insulina, houve
importantes avanços na insulinoterapia. Entre eles, os mais
importantes foram a purificação da insulina animal, a substituição
pela insulina humana sintética e, mais recentemente, a síntese de
análogos de insulina de ação rápida e prolongada. Finalmente,
outra importante conquista para a insulinoterapia foi o lançamento
da formulação em pó da insulina humana, utilizada, utilizada de
maneira inalada e absorvida pela circulação pulmonar. Todos estes
avanços ao longo do tempo tiveram como objetivo proporcionar maiores
facilidades ao paciente e, obviamente, melhores resultados no
controle metabólico.
As
seguintes recomendações quanto ao modo de de aplicar a insulina
subcutânea devem ser conhecidas pela equipe de saúde e ensinadas ao
paciente:
- As
seringas e as agulhas descartáveis podem ser reutilizadas, desde que
a agulha e a capa protetora não tenham sido contaminadas. Devem ser
mantidas em geladeira, e o número de reutilizações, em geral de 7ª
8, depende de a ponta da agulha não se tornar romba, para não
aumentar a dor da injeção ( BRANCHTEIN e GOMES, 2006).
- Antes de
iniciar a preparação da injeção, lavam-se as mãos. O frasco de
insulina deve ser rolado gentilmente entre as mãos para misturá-la,
antes de aspirar o conteúdo. Em caso de combinação de dois tipos
de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o
frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária ( o
aspecto da insulina simples deve ser sempre cristalino) ( FUCHS,
2008).
- Antes de
iniciar a aplicação da insulina, limpar a pele com algodão
embebido em álcool. Introduzir a agulha de injeção subcutânea por
completo, em ângulo de 90 graus. Antes de injetar, puxar o êmbolo
para verificar a presença de sangue (se houver, reiniciar a
aplicação em outro local) ( FUCHS, 2008).
- Mudar o
local de aplicação de insulina de modo a manter uma distância
mínima de 1,5 cm a cada injeção. Orientar o paciente a organizar
um esquema de administração que previna reaplicação no mesmo
local em menos de 15 a 20 dias; um exemplo pode ser a injeção de
insulina no abdômen pela manhã e nas coxas pela noite, respeitando,
em cada uma das áreas a distância mínima citada. A manutenção da
mesma região anatômica para a aplicação de cada horário de
injeção reduz a variabilidade farmacocinética e, desta forma,
retira uma das causas de instabilidade do controle glicêmico (
FUCHS, 2008).
No
diabetes tipo 1,a dose inicial é de 0,5 U/Kg/dia, podendo chegar em
alguns casos, a 1 U/Kg/dia. A tendência atual é de recomendar
esquemas de duas ou mais doses desde o diagnóstico, porque permitem
melhor controle e flexibilidade dos hábitos de vida. A dose adequada
deve ser tateada caso a caso, com ajustes de 2 a 4 U de insulina em
um componente de cada vez, após a observação por 2 a 3 dias. Isso
é feito para atingir-se a meta desejada. Em geral, a dose diária
varia de 0,5 a 0,9 U/Kg, sendo maior durante a adolescência ou
períodos de estresse agudo e melhor no período de melhora inicial (
‘’ lua-de-mel’’) ( FUCHS, 2008).
A tabela
abaixo demonstra os tipos de insulina, o início do efeito, a duração
do pico e a duração total da insulina.
Tempo de ação
das insulinas
|
Início
(h)
|
Duração
Pico (h)
|
Usual
(h)
|
|
Insulinas
de Ação Curta:
Regular
ou Simples
Lispro
e Aspart
Insulinas
de Ação Intermediária:
NPH
e Lenta
Insulinas
de Ação Longa:
Glargina
GZI
e Ultralenta
|
½
a 1
¼
1a
2
2
a 4
4
a 6
|
1
a 4
½
a 2
6
a 12
mínimo
a 12
|
5
a 8
2
a 5
16
a 20
18
a 24
20
a 36
|
Fonte: (FUCHS, 2008)
Pesquisando entre
pacientes diabéticos, constata-se que o tipo de insulina mais usada
atualmente é a glargina com o rótulo LANTUS®, comercializada pelo
laboratório AVENTIS, a maior procura deste tipo de insulina se
completa pelo fato de que ela não tem picos de ação, agindo de 18
a 24 horas constantemente.
FONTE:
Mohamad José Bembela Ahmad
Orientadora:
Jane Beatriz Limberger
Santa
Maria, RS.2010
