OS AVANÇOS DA INSULINA DESDE OS PRIMÓRDIOS ATÉ OS DIAS ATUAIS.

Projeto de pesquisa para elaboração do Trabalho de Metodologia Científica – Apresentado ao curso de Farmácia – Área de Ciências da Saúde, do Centro Universitário Franciscano.

1 INTRODUÇÃO

A descoberta da insulina foi o grande marco da história do diabetes mellitus e a grande conquista de seu tratamento. A primeira insulina disponibilizada foi a regular. Na sequência, Hagedorn acrescentou a protamina á insulina, criando, assim, a insulina NPH. Na década de 1950 foi sintetizada uma insulina desprovida de protamina, denominada insulina lenta. Com o advento da biologia molecular, sintetizou-se, via DNA recombinante, a insulina humana sintética. Mais recentemente, foram disponibilizados vários tipos de análogos de insulina que permitiram o melhor controle metabólico dos pacientes. O tratamento do diabetes mellitus tipo 1, além do processo educacional, incluindo a prática regular de atividades físicas e orientações dietéticas, resume-se na substituição plena de insulina de longa e curta durações de ação, de maneira individualizada, de acordo com a experiência do médico-assistente. No diabetes mellitus tipo 1, a preferência é pelas insulinas de menor variabilidade, por meio de esquema basal/bólus ou pelas bombas de infusão contínua de insulina subcutânea com o objetivo de mimetizar a liberação fisiológica de insulinas pelas células-PIRES, 2008; CHACRA, 2008).

A insulina foi descoberta na década de 1920 e desde então vem sendo aprimorada com o passar dos tempos, no começo ela era regular, com apenas um pico de ação e duração de poucas horas, atualmente têm-se uma gama muito grande de insulinas com ação de até 36 hrs, e sem picos de ação, com duração constante.

A insulina pode ser administrada por seringa, caneta ou bomba, de acordo com preferência pessoal de cada paciente, e em várias partes do corpo, sempre aplicando com muita higiene e sabendo a dose certa a ser aplicada.

Em 2000, foi aprovada a comercialização da insulina glargina, para pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e 2, desde então esta se tornou a insulina mais comercializada, e respectivamente mais usada pelos pacientes diabéticos em geral.

Estão em desenvolvimento estudos sobre a insulina inalável, que se bem desenvolvida será uma das maiores evoluções da área endócrina, sendo que o paciente não utilizará mais seringas para o uso da tal, por enquanto são estudos, mas em breve isso vai se tornar realidade, mesmo que a insulina desenvolvida seja de ação regular.

1. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Em 1921, Banting e Charles Best, no laboratório do fisiologista JJR MacLeod, durante estudos em cães tentando demonstrar que a secreção exócrina pancreática poderia destruir o composto químico sintetizado pelas ilhotas de Langerhans, descobriram e isolaram a insulina. A descoberta da insulina foi o grande marco da história do diabetes mellitus e a grande conquista para o tratamento e a sobrevida dos pacientes. Em 11 de janeiro de 1922, clínicos de Toronto General Hospital prescreveram de modo injetável 15 ml de extrato pancreático a um paciente com diabetes, Leonard Thompson de 14 anos de idade em estado clínico crítico. Houve poucos efeitos sobre a glicosúria e a citonúria e o pior, evoluiu com formação de abascesso estéril no local da aplicação. Diante desse fato, o bioquímico JB Collip, purificou este extrato pancreático e em seguida foi novamente aplicado ao mesmo paciente, desta vez com resposta imediata e eficaz da glicosúria e da cetonúria. Com estes achados, pela primeira vez na história ficou demonstrado, de maneira inequívoca, a relação da secreção interna pancreática e o diabetes mellitus. Em razão destas conquistas terapêuticas, em 1923, Banting e Macleod receberam do Nobel Commitee of the Caroline Institute, o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia ( SKYLER, 1981; BLISs, 1993; KING, 2003).

Em 1926, John Jacob Abel, do Johns Hpkins Hospital (Baltimore) cristalizou a insulina, que finalmente foi reconhecida como hormônio protéico. As primeiras preparações de insulinas foram extraídas de animais. Em virtude de formulações de ações rápidas houve na época muitas queixas de pacientes e familiares por causa da necessidade de uso de múltiplas injeções diárias. A partir daí, desencadeou-se a preocupação e o interesse por parte das indústrias farmacêuticas em prolongar o tempo de ação das insulinas (MURNAGHAN, 1967)

Entre 1930 e 1940, Hagedorn na Dinamarca acrescentou à insulina uma proteína básica denominada protamina, desenvolvendo, assim, a insulina NPH. Simultaneamente, Scott e Fisher em Toronto, com a adição de de zinco á molécula de insulina, sintetizaram a Protamine-Zinc Insulin (PZI). No início da década de 1950, na Dinamarca foi lançada a insulina lenta, desprovida de protamina. Nos 20 anos seguintes, as insulinas PZI, NPH e lenta supriram o mercado mundial para o tratamento do diabetes mellitus. Contudo, na prática clínica, diferentes complicações do uso destas insulinas foram observadas, entre elas, quadros alérgicos, lipodistrofias nos locais das aplicações e, a mais importante, resistência imunológica á insulina. Em 1973, visto como grande evolução tecnológica da época foi desenvolvida e lançada no mercado uma nova preparação de insulina porcina livre de peptídeos imunogênicos, denominada insulina monocomponente (SONKSEN, 1977).

Com o advento da biologia molocular, via DNA recombinante, iniciou-se a era das insulinas biossintéticas humanas, utilizadas por muitos pacientes até os dias atuais. Por meio de injeções subcutâneas em comparação com a insulina animal, a insulina sintética apresenta farmacodinâmica e farmacocinética diferentes. A insulina humana tende a ser de absorção mais rápida e de período de ação mais curto, mas com picos de ações que ocorrem de maneira totalmente imprevisíveis. É importante citar que na prática diária, estas diferenças não são tão significativas quando a insulina humana é usada com estratégias terapêuticas adequadas (ALBERTI, 2001).

No final da década de 1990, a indústria farmacêutica Eli Lilly Company sintetizou a insulina de ação ultra-rápida denominada lispro, que quimicamente se fundamentou na inversão de posições dos aminoácidos prolina (B28) e lisina (B29) na cadeia B da insulina humana, tornando-a similar à estrutura química do Insulin-Like Growth Factor 1 (IFG-1). A importância desta inversão é que pôde acelerar a absorção por causa de formação de hexâmeros que se dissociam rapidamente. Em seguida, foi introduzida no mercado a insulina asparte que quimicamente se diferencia da insulina humana pela substituição do aminoácido prolina na posição B28 da cadeia B da insulina pelo ácido aspártico. Estes análogos de ação ultra-rápida apresentam perfis similares, tanto da farmacocinética como da farmacodinâmica. Na época do lançamento, estes análogos trouxeram grandes expectativas para os diabetologistas e clínicos pelo potencial redutor de riscos de episódios de hipoglicemias, principalmente os eventos noturnos. Comparando com estas formulações ultra-rápidas, a insulina regular, pelo fato de conter zinco em sua formulação, precipita facilmente no subcutâneo em hexâmeros de dissociação mais lenta proporcionando, assim, absorção mais tardia do que as insulinas lispro e asparte (HIRSCH, 2005; WAGSTAFF, 2004)

Em 2000, outro análogo de insulina, desta vez de ação prolongada, denominado de glargina, foi aprovado pela Food and Drugs Administration (FDA) e European Medicines Evaluation Agency (EMEA) para o uso em pacientes com diabetes tipos 1 e 2. A estrutura química da glargina difere da insulina humana em três posições de aminoácidos. Na cadeia A21, a asparagina é substituída pela glicina para aumentar a estabilidade da molécula e duas moléculas de argininas são acrescentadas na posição B31 e B32. Estas alterações mudam o ponto isoelétrico da insulina, elevando o seu pH para o mais próximo possível do neutro. Apesar disso, o pH levemente ácido promove no tecido subcutâneo a formação de micropreciptados, lentificando, assim, sua absorção para a circulação sanguínea. Além disso, para otimizar a estabilização da molécula são adicionadas pequenas quantidades de zinco que contribuem ainda mais para a lentificação de sua absorção pelos capilares sanguíneos. Em vários ensaios clínicos envolvendo pacientes com diabetes tipos 1 ou 2, comparando a glargina com insulina NPH, a glargina demonstrou início de ação mais lento, com efeito mais prlolongado, estável e picos pouco proninciados ( BOLLI e OWENS, 2000; HEINEMAN et al., 2000).

Recentemente, mais um análogo de insulina de ação prolongada, denominado detemir foi aprovado pelas agências regulatórias, FDA e EMEA. A insulina detemir é um composto solúvel em pH neutro e basicamente foi desenvolvida com o objetivo de obter valores glicêmicos mais estáveis e previsíveis. Foi sintetizada a partir da acilação do ácido mirístico na posição B29 da insulina humana, onde está posicionada a lisina, e também a remoção do aminoácido treonina da posição B30. O ácido mirístico é um ácido graxo de 14 carbonos com a função de se ligar à albumina de modo reversível, tanto no interstício como no plasma. Portanto, este processo de ‘’liga e desliga’’ da albumina proporcionada à insulina detemir uma ação previsível e prolongada ( PAVLIC-RENAR, PRASEK, 2003; HOME et al., 2004).

Aprovada em 2006 pela FDA e em seguida disponibilizada ao mercado, a insulina humana inalável de ação rápida é indicada para o uso pré-prandial em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou 2. Do ponto de vista farmocológico, tem pico de ação similar a dos análogos de efeito rápido e duração de atividade hipoglicemiante comparável á da insulina humana regular em uso subcutâneo ( GUNTUR e DHAND, 2007; PHAM et al., 2008).

Em resumo, nestes últimos 88 anos desde a descoberta da insulina, houve importantes avanços na insulinoterapia. Entre eles, os mais importantes foram a purificação da insulina animal, a substituição pela insulina humana sintética e, mais recentemente, a síntese de análogos de insulina de ação rápida e prolongada. Finalmente, outra importante conquista para a insulinoterapia foi o lançamento da formulação em pó da insulina humana, utilizada, utilizada de maneira inalada e absorvida pela circulação pulmonar. Todos estes avanços ao longo do tempo tiveram como objetivo proporcionar maiores facilidades ao paciente e, obviamente, melhores resultados no controle metabólico.

As seguintes recomendações quanto ao modo de de aplicar a insulina subcutânea devem ser conhecidas pela equipe de saúde e ensinadas ao paciente:

- As seringas e as agulhas descartáveis podem ser reutilizadas, desde que a agulha e a capa protetora não tenham sido contaminadas. Devem ser mantidas em geladeira, e o número de reutilizações, em geral de 7ª 8, depende de a ponta da agulha não se tornar romba, para não aumentar a dor da injeção ( BRANCHTEIN e GOMES, 2006).

- Antes de iniciar a preparação da injeção, lavam-se as mãos. O frasco de insulina deve ser rolado gentilmente entre as mãos para misturá-la, antes de aspirar o conteúdo. Em caso de combinação de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária ( o aspecto da insulina simples deve ser sempre cristalino) ( FUCHS, 2008).

- Antes de iniciar a aplicação da insulina, limpar a pele com algodão embebido em álcool. Introduzir a agulha de injeção subcutânea por completo, em ângulo de 90 graus. Antes de injetar, puxar o êmbolo para verificar a presença de sangue (se houver, reiniciar a aplicação em outro local) ( FUCHS, 2008).

- Mudar o local de aplicação de insulina de modo a manter uma distância mínima de 1,5 cm a cada injeção. Orientar o paciente a organizar um esquema de administração que previna reaplicação no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; um exemplo pode ser a injeção de insulina no abdômen pela manhã e nas coxas pela noite, respeitando, em cada uma das áreas a distância mínima citada. A manutenção da mesma região anatômica para a aplicação de cada horário de injeção reduz a variabilidade farmacocinética e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicêmico ( FUCHS, 2008).

No diabetes tipo 1,a dose inicial é de 0,5 U/Kg/dia, podendo chegar em alguns casos, a 1 U/Kg/dia. A tendência atual é de recomendar esquemas de duas ou mais doses desde o diagnóstico, porque permitem melhor controle e flexibilidade dos hábitos de vida. A dose adequada deve ser tateada caso a caso, com ajustes de 2 a 4 U de insulina em um componente de cada vez, após a observação por 2 a 3 dias. Isso é feito para atingir-se a meta desejada. Em geral, a dose diária varia de 0,5 a 0,9 U/Kg, sendo maior durante a adolescência ou períodos de estresse agudo e melhor no período de melhora inicial ( ‘’ lua-de-mel’’) ( FUCHS, 2008).

A tabela abaixo demonstra os tipos de insulina, o início do efeito, a duração do pico e a duração total da insulina.

Tempo de ação das insulinas	Início (h)	Duração Pico (h)	Usual (h)
Insulinas de Ação Curta: Regular ou Simples Lispro e Aspart Insulinas de Ação Intermediária: NPH e Lenta Insulinas de Ação Longa: Glargina GZI e Ultralenta	½ a 1 ¼ 1a 2 2 a 4 4 a 6	1 a 4 ½ a 2 6 a 12 mínimo a 12	5 a 8 2 a 5 16 a 20 18 a 24 20 a 36

Fonte: (FUCHS, 2008)

Pesquisando entre pacientes diabéticos, constata-se que o tipo de insulina mais usada atualmente é a glargina com o rótulo LANTUS®, comercializada pelo laboratório AVENTIS, a maior procura deste tipo de insulina se completa pelo fato de que ela não tem picos de ação, agindo de 18 a 24 horas constantemente.

FONTE:

Mohamad José Bembela Ahmad

Orientadora: Jane Beatriz Limberger

Santa Maria, RS.2010